Главная • Библиотека • Броблема сахарного диабета • Бигуаниды

Бигуаниды

О гипогликемизирующих эффектах производных гуанидина было известно задолго до открытия инсулина. Первые препараты (синталин А и В) оказались малоэффективными, обладая при этом высокой токсичностью. С 60-х годов в клиническую практику вошли фенилэтилбигуаниды (фенформин, диботин) и бутилбигуаниды (адебит, буформин, силубин). Наиболее мощным препаратом оказался фенформин. Из-за повышенной частоты развития спонтанного лактат-ацидоза (64 случая на 1 млн больных в год), начиная с конца 70-х годов, эти препараты запрещены для использования.

В настоящее время широкое распространение получил диметилбигуанид метформин. При использовании метформина (глюкофаж, сиофор) лактат-ацидоз развивается исключительно редко (не более 2,4 случаев на 1 млн больных в год и, по-видимому, только при несоблюдении известных противопоказаний). Вероятно, это связано с тем, что метформин в значительно меньшей степени кумулирует, не накапливается в мышцах, которые являются основным продуцентом лактата в организме, и имеет время полужизни в кровяном русле всего порядка 3-х часов. В случаях развития лактат-ацидоза на фоне его приема речь, как правило, идет не о метформин-индуцированном, а метформин-ассоциированном ацидозе. На практике и при описании случаев эти понятия разграничивались далеко не всегда. Лактат-ацидоз той или иной степени тяжести может развиваться и без приема медикаментов - на фоне сердечной, почечной и печеночной недостаточности, а также при алкогольном эксцессе. Летальность при истинном бигуанид-индуцированном лактат-ацидозе высока и составляет порядка 33% случаев.

Связываясь с фосфолипидами клеточных мембран и меняя их поверхностный потенциал, метформин оказывает разнообразные метаболические эффекты. Поскольку метформин напрямую не влияет на секрецию инсулина бета-клетками, его эффекты принято обозначать не как гипогликемические, а как антигипергликемические. Механизм действия метформина прежде всего связан с усилением поглощения глюкозы скелетными мышцами за счет снижения периферической инсулинорезистентности, а также с подавлением печеночного глюконеогенеза.

Таким образом, механизм действия метформина в отличие от сульфаниламидов не связан с повышением концентрации инсулина. Возможное повышение уровня лактата при использовании бигуанидов связано, во-первых, со стимуляцией его продукции в мышцах, а во-вторых, с тем, что лактат и аланин являются основными субстратами подавляемого при приеме метформина глюконеогенеза. На сегодняшний день следует исходить из того, что метформин, назначенный по показаниям и с учетом противопоказаний, лактат-ацидоза не вызывает.

Биодоступность метформина составляет 50-60%. Максимальная концентрация в плазме - через 1-2 часа после приема. Время полужизни в плазме - от 1,5 до 4,9 часов. Местом максимального накопления препарата является тонкий кишечник. Через 12 часов 90% препарата обнаруживается в моче, то есть метаболизация препарата минимальна. При избыточной продукции лактата (в норме 140 г/день) на фоне гипоперфузии, печеночной и/или почечной (основной путь экскреции препарата) недостаточности и ацидоза замедление метформином печеночного метаболизма лактата может оказаться весомым.

Метформин является препаратом выбора у пациентов с ожирением, а также при отсутствии явного ожирения, но при показателе соотношения окружностей талии и бедер более 1 у мужчин и более 0,85 у женщин. Превышение приведенных показателей ОТ/ОБ в большинстве случаев сочетается с выраженной инсулинорезис-тентностью и висцеральным ожирением. Именно в этой ситуации с помощью мет-формина можно добиться наилучшего эффекта. Это положение имеет надежные клинические и научные обоснования.

Метформин выпускается в нескольких формах: глюкофаг и глюкофагретард (Lipha) по 500 и 850 мг в таблетке соответственно, сиофор (Berlin-Chemie) в таблетках по 500 и 850 мг, метформин (Polf а) в таблетках по 500 мг, а также метформин БМС (Bristol-Myers-Squibb) в таблетках по 500 и 850 мг.

Лечение метформином начинают с небольших доз - 250-500 мг утром во время или непосредственно после завтрака, чтобы избежать диспепсических реакций. Гипогликемический эффект обычно проявляется через 2-3 дня. Далее при необходимости дозу увеличивают до 500 мг 3 раза в день или по 850 мг 2 раза в день (утром и вечером). Чувствительность к препарату и, следовательно, эффективная доза индивидуально варьирует. Максимальная суточная доза составляет 3 г (по 2 таблетки 3 раза в день). Для преодоления выраженной инсулинорезистентности у тучных пациентов может понадобиться назначение на фоне метформина препаратов сульфаниламидов или даже инсулинотерапии.

Побочные эффекты если и развиваются (около 10% случаев), то в самом начале лечения, и достаточно быстро уходят у большинства пациентов. К ним следует отнести метеоризм, подташнивание, неприятные ощущения в эпигастральной области, снижение аппетита и металлический вкус во рту. Диспепсическая симптоматика в основном связана с замедлением всасывания глюкозы в кишечнике, что приводит к усилению процессов брожения. В редких случаях при длительном применении препарата возможно развитие нарушение кишечной абсорбции витамина В12. Непереносимость метформина по тем или иным причинам имеется не более, чем у 5% пациентов.

На фоне приема метформина контроль уровня лактата производится не реже двух раз в год, но немедленно при появлении жалоб на мышечные боли. Исследование проводится натощак, после получасового состояния покоя. В норме уровень лактата составляет 1,3-3 ммоль/л.

И. Дeдoв, B. Фaдeeв

Читайте также в этом разделе: